Prim. Prof. Dr. Manfred Götz
Wilhelminenspital der Stadt Wien, Abteilung für Kinder- und Jugendheilkunde mit Lungen- und Infektionskrankheiten, Montleartstrasse 37, 1171 Wien
Manfred.Goetzwienkavat
Lebenserwartung und Lebensqualität bei Personen mit Cystischer Fibrose haben in den letzten Jahrzehnten zweifelsfrei deutlich zugenommen. Die Bilder junger untergewichtiger hustender Kinder gehören in unseren Breiten erfreulicherweise weitgehend der Vergangenheit an. Europäische und amerikanische Daten zeigen, dass die durchschnittliche statistische Lebenserwartung heute im Bereiche von mehr als 32 Jahren liegt. Differenziert man Personen mit CF nach Ihrem Geburtsjahrgang, so zeigt sich, dass die in den letzten Jahren und jetzt geborenen Personen eine noch deutlich bessere Erwartung haben, wobei die mittlere Lebensdauer im Bereiche von 40-50, ja sogar darüber, Jahren liegen dürfte. Solche Zahlen müssen natürlich mit größter Vorsicht betrachtet werden, da es sich um rein statistische Angaben handelt, die für den einzelnen Betroffenen keine reale Bedeutung haben.
Frühe Interventionen sind Behandlungsmaßnahmen zum frühest möglichen Zeitpunkt nach der Diagnose mit dem Ziel der Vermeidung von Lungenerkrankung, Wachstumsverminderung und Leistungsabfall. Angesichts der durch das bundesweite österreichische Screeningprogramm aufgedeckten und somit zu einem sehr frühen Zeitpunkt diagnostizierbaren Kinder mit CF stellt sich Frage, ob diese in der Regel unauffälligen und gesund wirkenden Kinder sofort ein großes Spektrum möglicher Behandlungsmaßnahmen erfahren müssen und darüber hinaus, ob die Evidenz (der gesicherte Nachweis) für die Sinnhaftigkeit und Notwendigkeit dieser Maßnahmen auch tatsächlich gegeben ist. In Österreich ist etwa jedes 3500. Neugeborene an CF erkrankt, müssen somit alle diese Kinder das volle mögliche Behandlungsprogramm von Anfang an durchmachen und wenn ja, worin besteht es?. Bereits jetzt muß angemerkt werden, daß eine generelle Antwort aussteht.
Prinzipiell wird die Prognose der CF von Risikofaktoren bestimmt:
- Betreuung in einem kompetenten Zentrum
- Genetische Variante
- Gewichtsentwicklung
- Entwicklung der Lungenfunktion
- Infektion durch Pseudomonas aeruginosa
Ad 1) Betreuung in einem kompetenten Zentrum:
Heute besteht keinerlei Zweifel, dass die Führung und Langzeitbetreuung in einem mit CF vertrauten Zentrum für Patienten einen wesentlichen Vorteil darstellt. Die regelmäßige Vorstellung in einem Zentrum ist der beste Garant für eine optimale Entwicklung des körperlichen Wachstums und die Aufrechterhaltung der Lungenfunktion. Eine Mindestanzahl von Patienten in regelmäßiger Betreuung ist im CF Zentrum für das ärztliche Team erforderlich, um Sicherheit, Entscheidungsfreudigkeit und medizinische Kompetenz zu gewährleisten. Die Größe eines CF-Zentrums ist in Diskussion, Richtlinien werden erarbeitet. Kleine Zentren sollten mit größeren kooperieren. Diese erste Frühintervention, das heißt Bindung an ein geeignetes Zentrum, muss in jedem Falle unterstützt werden und soll allen Patienten aller Altersgruppen zugute kommen..
Ad 2) Genetische Varianten:
Mit besserer Kenntnis des Vererbungshintergrundes der CF kam sehr rasch die Hoffnung auf eine gewisse Vorhersagbarkeit über die Ausprägung der Erkrankung auf. Leider haben sich diese Hoffnungen, was die Entwicklung der Lunge betrifft, nicht oder nicht ausreichend bewahrheitet. Unter den Hauptmutationen, etwa der in unserem Breiten häufigen Delta F508 Mutation, gibt es Hinweise auf schwerere Erkrankungsverläufe, bei anderen Mutationen auf eine günstigere phänotypische Ausbildung. Trotzdem muss auch hier, wie bei der statistischen Lebenserwartung, äußerste Vorsicht bei der Prognoseerstellung walten, da selbst bei gleichem Genotypus ganz unterschiedliche individuelle Verläufe bekannt sind. Man weiß dies zum Beispiel auch aus Geschwisteruntersuchungen, bei denen sich bei gleichem Genotypus ganz unterschiedliche klinische Verläufe ergeben können. Heute ist klar geworden, dass neben dem zugrunde liegenden Genotypus auch sogenannte modifizierende Gene einen wesentlichen Einfluss auf die phänotypische Entwicklung nehmen können, wobei auch Umgebungsfaktoren zu erwähnen sind. Natürlich darf somit der Wert der Kenntnis des Genotyps keinesfalls herabgesetzt werden, präzise Prognosen betreffend den einzelnen CF-Patienten sind aber leider nicht zulässig.
Eine in jüngster Zeit veröffentlichte große schwedische Studie hat gezeigt, dass neben der Vererbung der Anlage für CF auch Pankreasinsuffizienz, chronische Kolonisation mit Pseudomonas in der Lunge, sowie Diabetes mellitus von höchster Bedeutung sind. Nicht zuletzt muss aus diesem Grunde beginnend ab dem 10 LJ regelmäßig nach dem Vorhandensein eines Diabetes gesucht werden. Die heute zu Verfügung stehenden großen Datensammlungen und Auswertungen von verschiedenen wissenschaftlichen Studien (Metaanalysen, Datenbanken wie zB die Cochrane Datenbanken) leiden vielfach unter dem immer wieder kehrenden zusammenfassenden Kommentar, dass weitere Untersuchungen an größeren Probandengruppen an verschiedenen CF- Zentren notwendig wären, um klare Antworten zu erhalten.
Ad 3) Gewichtsentwicklung
Der therapeutische Fortschritt bei CF beruht zweifelsfrei auf einer optimalen Ernährung auch junger symptomfreier Säuglinge bzw. Kleinkinder. 130-150% der üblichen Tageskalorienzufuhr haben sich als Leitlinie für die Ernährung sehr bewährt. Unverändert ist Muttermilch die ideale Ernährung, die meisten Industriemilchen können ohne Einschränkungen zugeführt werden. Vor allem wichtig erscheint die Entstehung einer positiven Einstellung zum Essen. Mahlzeiten können jenseits des Säuglingsalters ohne weiteres 40% Fett oder mehr enthalten, sowie 40% Kohlenhydrate und 20% Eiweiß. Schon aus diesem Grunde ist Fastfood kein Problem, sondern durchaus erwünscht. Selbstverständlich stellen Vitamine einschließlich Vitamin E eine Basistherapie dar, die auch beim asymptomatischen Kind frühzeitig mit der Diagnose beginnen soll. Die optimierte Ernährung ist eine essentielle Frühtherapie, die die Basis für eine verbesserte spätere Entwicklung legt. Sie soll allen Kindern, d.h. auch den „gesunden“ frühdiagnostizierten, angeboten werden.
Ad 4) Entwicklung der Lungenfunktion
Verbesserungen der mukoziliären Clearance, i.e. der Reinigung der Lunge, bedürfen einer spezialisierten Physiotherapie für Kleinkinder und Säuglinge. Ob jedoch beim asymptomatischen CF Kind der Früheinsatz der Physiotherapie energisch gefordert werden muss, ist noch etwas offen. Zweifelsfrei ist auch die Lunge des symptomfreien CF Kindes pathologischen Veränderungen unterworfen und natürlich ist die Tatsache, dass es einigen Kindern mit CF sehr gut geht, kein Freibrief für die Nachlässigkeit allen CF Kindern gegenüber. Nichtsdestotrotz muss akzeptiert werden, dass die Physiotherapie zeitaufwändig ist, langweilig sein kann, beim Säugling und Kleinkind einen gastroösophagealen Reflux fördern kann und schließlich auch bedacht werden muss, dass Familien noch andere Aufgaben neben der Betreuung des CF kranken Kindes haben. Spezialisierte Techniken der Säuglingslungenfunktion geben konkrete Informationen, bei welchen Kindern abnorme Befunde zu erheben sind und welche daher besonders einer entsprechenden Physiotherapie zuzuführen sind. Diese Untersuchungen stellen somit eine wertvolle Entscheidungshilfe für die Urgenz physiotherapeutischer Maßnahmen dar. Es erscheint mir aber unabdingbar, dass sehr rasch nach Diagnosestellung ein intensives Gespräch zwischen Physiotherapeuten und Eltern stattfindet, das der Beurteilung der Notwendigkeit dieser Therapie dient.
Absolut zu fördern ist später Sport als physiotherapeutische Alternative, da dadurch der Abfall der Lungenfunktion vermindert und die Sekretexpektoration gefördert werden kann. Allerdings muss der feste Wille zu einer Langzeitdurchführung dieser Behandlungsart vorhanden sein, da lediglich intermittierender Sport oder körperliche Aktivität keine Dauerbesserung nach sich ziehen. Die sporttherapeutische Begleitung durch Fachkräfte ist dafür unumgänglich.
Verbesserungen der Reinigung des Bronchialtraktes ergeben sich ebenfalls durch die Inhalation von hypertoner Kochsalzlösung, eine konsequente antimikrobielle Behandlung (Bakterienbekämpfung) sowie weitere Maßnahmen wie etwa die Verwendung von Pulmozyme, inhalativen Steroiden, Antibiotika etc. Gerade die Frage aber, ob die frühe oder durchlaufende Anwendung etwa von inhalativen Steroiden oder Staphylokokkenantibiotika förderlich ist, muß offen bleiben, wobei letztlich auch nicht erwünschte Nebenwirkungen (Pilzbefall, Resistenzentwicklung) bedacht werden müssen. So hat sich etwa gezeigt, dass eine mehrjährige Cephalexinverwendung das Aufkommen von Pseudomonas deutlich begünstigt hat. Interessante neue Medikamente der nahen Zukunft werden möglicherweise Montelukast, ein Leukotrienrezeptor-Antagonist, sowie Tiotropiumbromid, ein Medikament, das bei chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen der Erwachsenen Anwendung findet, sein. Auch Antioxidanzien wie Omega-3-Fettsäuren, antientzündliche Lipidmediatoren wie die Lipoxine, sowie eine pharmakologische Korrektur des zugrunde liegenden CFTR – Defektes durch Antibiotika oder dem Curcumin aus der Gelbwurz, einem Ingwergewächs, werden derzeit intensiv diskutiert, sind aber noch keinesfalls im gesicherten Behandlungsrepertoire und sind, wenn überhaupt, nur für einen Teil der genetischen Defekte einsetzbar.
Die entzündungshemmende Wirkung der Makrolidantibiotika stellt eine interessante und für einzelne Patienten auch schon praktisch anwendbare Behandlungsschiene dar. Jedes Zentrum muss entscheiden, wie weit diese neuen Methoden für Patienten bereits verwendet werden können. Gerade im Bereiche neuer Pharmakotherapeutika eröffnen sich realistische Aspekte, deren Anwendbarkeit vermutlich wesentlich früher als die Gentherapie zu erwarten ist.
Ad 5) Infektion durch Pseudomonas aeruginosa
Pseudomonas aeruginosa stellt eine ständige Bedrohung der Lungen von Menschen für CF dar. Aus diesem Grunde wird dieser Keim konsequent gesucht. Beim Auftreten von Pseudomonas aeruginosa hat sich in Europa eine prompte und aggressive Behandlungsstrategie eingeführt, die, wenn auch von Zentrum zu Zentrum etwas unterschiedlich, darauf zielt, Pseudomonas rasch zu eliminieren. Da bekannt ist, dass Pseudomonas auf lange Sicht zu einer Verminderung der Lungenfunktion und damit zu einer Verringerung der Lebenserwartung führt, sind diese Strategien gerechtfertigt. Sie bestehen heute im prompten Einsatz von inhalativen Antibiotika (zB Tobramycin oder Colistin) kombiniert mit oralem Ciprofloxacin. Kinder unter 5 Jahren sollten ausnahmslos hospitalisiert werden und intravenös antibiotisch behandelt werden, da eine Inhalation nicht zielführend ist (ungenügende Deposition in den Atemwegen aufgrund unregelmäßiger Atemmuster). Durch die Langzeitinhalation konnte in mehreren Studien eine erfolgreiche Elimination nachgewiesen werden, die auch nach Inhalationsende des Antibiotikums anhält! Die diesbezüglichen Strategien werden von Zentrum zu Zentrum mit den jeweiligen Patienten zu diskutieren sein. Ist Pseudomonas bereits etabliert, dann ist auch dabei eine konsequente Intervallinhalationsbehandlung mit Antibiotika angezeigt.. Neue Inhalationsgeräte (PARI-e FLOW oder Trockenpulverinhalatoren für Tobramycin) sind in Entwicklung.
Das Pseudomonasproblem sollte mit Eltern rasch nach Diagnosestellung angesprochen werden. Leider sind die derzeitigen Ansätze für die die Pseudomonasimpfung noch nicht ganz befriedigend, wobei zur Zeit die schweizerische Lipopolisaccharid-Impfung der Firma Berna am erfolgversprechendsten aussieht; hier sind kurzfristig neue Informationen zu erwarten.
In Summe stellen sehr jung diagnostizierte Kinder mit Cystischer Fibrose eine Herausforderung an die Führung durch ein entsprechendes Zentrum dar. Bei asymptomatischen Kindern fehlen gesicherte Daten, welche Maßnahmen sofort zu beginnen sind. Es erscheint einerseits nicht dringlich notwendig, jede Therapieschiene sofort zu beginnen, einige Grundlagen wie optimierte Ernährung, Instruktion im Umgang mit der Erkrankung, Erkennen von möglichen Problemen, sowie konsequente Einbildung in eine Zentrumsbetreuung sind die Grundlagen für den späteren Erfolg. Es darf nicht verschwiegen werden, dass derzeit nicht alle medizinischen Fragestellungen schon mit Sicherheit beantwortet werden können und dass eine sehr genaue individuelle Betreuung erforderlich ist. Gerade diese „neuen“ quasi-gesunden Patienten bedürfen einer besonderen Aufmerksamkeit, um steuerbare Entwicklungen zu erfassen und intensivere Behandlungsmaßnahmen rechtzeitig voll einzusetzen.